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在无菌药品的生产与质量控制体系中，包装系统的完整性是确保药品在有效期内免受微生物污染、维持其安全性与有效性的生命线。任何微小的泄漏都可能导致灾难性的后果。因此，密封性检查（也称为容器密闭完整性测试，CCIT）已成为国内外药品法规和药典的核心要求。
为科学指导和规范此项关键检测，国家药典委员会发布了 《9650/9628 无菌药品包装系统密封性指导原则》（2024年公示稿，2025年正式实施）。该指导原则系统阐述了一系列确定性检漏方法，其中 液下气泡试验法 作为一种经典、直观且成本效益高的定性方法，因其能够直接可视化泄漏位置，在药包材研发、生产过程控制和产品放行等环节具有不可替代的价值。
液下气泡试验法的基本原理是利用压力差：当包装内外存在压差时，气体将通过包装上的泄漏通道逸出或进入，在浸入的检测液体中形成连续的气泡流，从而指示泄漏的存在。根据压力差产生的方式，该方法主要分为两种：
抽真空法（外部负压法）
此方法适用于绝大多数含有顶空气体的刚性或柔性包装，如西林瓶、安瓿瓶、塑料瓶、软袋等。
原理：将样品浸入装有检测液（常用为水）的透明真空腔内。通过设备抽真空，在包装外部形成稳定的负压环境。若包装存在泄漏，其内部压力高于外部，内部气体将通过漏点向外逸出，在液体中形成连续的气泡序列。
关键参数：真空度的设定至关重要。它需要在检测灵敏度与包装抗变形能力之间取得平衡。过高的真空度可能导致无缺陷的柔性包装过度变形甚至破裂，而过低的真空度则可能无法检出微小泄漏。指导原则建议，通过验证确定合适的真空度与保压时间。
内部加压法（内部正压法）
此方法主要适用于具有一定柔韧性、能够承受一定内部正压的无孔柔性包装，如某些输液软袋、塑料共挤膜袋等。
原理：通过向包装内部注入并保持一定压力的洁净气体（如空气或氮气），使其内部压力高于外部大气压。随后将包装浸入检测液中，若有泄漏，内部气体将从漏点溢出，形成可见气泡。
关键参数：核心是试验压力的设定。压力必须足以驱动气体通过可能的漏点，但又不能导致包装接缝过度膨胀或破裂。通常需要使用专用的夹具或限位装置来约束包装的非预期形变，确保观察的有效性。
为确保液下气泡试验法检测结果的科学、可靠与可比性，必须按照 《9650/9628 无菌药品包装系统密封性指导原则》 的要求进行严格的方法验证。这与药品包装材料相容性研究中分析方法验证的严谨思路一脉相承。验证的核心项目包括：
系统适用性：每次测试前或批次测试中，必须使用阳性对照品和阴性对照品进行验证。阳性对照品（如带有已知微孔的样品）必须能产生连续气泡，阴性对照品（完好样品）必须无气泡产生，以此确认整个检测系统处于正常、灵敏的工作状态。
检测限：方法应能可靠检出目标限度的泄漏。检测限通常表示为方法检出率≥95%的泄漏孔径。这需要通过制备一系列不同已知孔径的阳性样品进行验证。
专属性/可靠性：证明方法能够明确区分泄漏样品与无泄漏样品，不受包装形状、检测液等因素的干扰。
结果判定：判定标准必须清晰。通常，连续不断的气泡流被视为包装存在泄漏的明确证据。而偶尔出现的、孤立的、不连续的气泡，可能源于材料表面吸附气体的释放，不应直接判为泄漏。
成功实施液下气泡试验法，离不开规范的流程与可靠的设备支撑。
样品准备：确保包装样品清洁干燥，特别是封口区域无液体或污染物，以免影响观察或造成假阳性。
检测液：通常使用去离子水或含有润湿剂的水，以降低表面张力，使气泡更容易形成和观察。液体应透明洁净。
浸没深度与观察：样品泄漏部位应浸入液面以下足够深度（通常建议≥2.5cm），并有良好的照明。观察者应从多个角度仔细观察至少15-30秒。
仪器设备的选择：选择专业的测试仪是获得稳定、可靠结果的基础。一台符合药典指导原则要求的设备应具备：
高精度压力控制：能够对真空度或正压进行精确设定、稳定维持和数字显示，这是保证测试条件一致性和结果重现性的核心。
优良的观察窗：透明的测试腔体或水槽，提供无变形、清晰的观察视野。
标准化的配件：提供适用于不同规格包装的标准化样品夹具、密封接头和限位装置，确保测试的规范性与安全性。
数据记录功能：能够记录测试压力、时间等关键参数，便于质量追溯。
在制药行业竞争日益激烈的背景下，专业的质量控制不仅是法规要求，也是企业构建市场信任的核心壁垒。深入理解并规范执行如液下气泡试验法这样的关键检测，正是企业保障药品安全、展现专业实力的具体体现。
Q1：液下气泡试验法可以检出多小的泄漏？
A1：该方法的检测限并非固定值，它取决于泄漏通道的形状（孔道或狭缝）、包装内外压差、检测液性质等多种因素。通过方法验证，可以确定该方法在特定条件下能稳定检出的最小泄漏孔径。对于极微小的泄漏（如分子级），则需要灵敏度更高的方法，如高压放电法或真空衰减法。
Q2：为什么测试时要求观察“连续气泡"？单个气泡算泄漏吗？
A2：这是区分真实泄漏与干扰信号的关键。连续不断的气泡流表明气体正在通过一个固定的通道持续逸出，是泄漏的确凿证据。而单个或零星的气泡，很可能来自材料表面凹坑中截留的气体释放，或溶解在检测液中的气体析出，不能作为判定泄漏的依据。严格的观察标准是保证方法专属性的重要一环。
Q3：对于非常柔软的塑料袋，采用内部加压法测试时需要注意什么？
A3：柔性包装在正压下会膨胀，可能掩盖泄漏点或改变泄漏通道的状态。因此，测试时必须使用专用的限位夹具或夹板，在不影响疑似泄漏区域的前提下，限制包装的总体膨胀。同时，加压过程应平稳缓慢，避免压力冲击对包装造成额外应力。
Q4：实验室在建立液下气泡试验法时，最重要的步骤是什么？
A4：方法验证是重中之重。在将该方法用于产品放行前，必须使用经过计量的标准漏孔或自制阳性对照品，完成对检测限、专属性、重复性等指标的完整验证。这不仅是《9650/9628 无菌药品包装系统密封性指导原则》 的明确要求，也是确保检测数据科学、合规，并能经受住审计与挑战的途径。
免责声明：本文内容基于《中国药典》2025年版相关指导原则等公开标准文件进行技术解读，旨在提供信息参考与行业知识分享。文中所述测试方法细节与要求，应以国家药典委员会正式颁布的标准文本为准。仪器选择与应用需结合具体产品与工艺需求。如有任何疑问或发现错误，欢迎与我们沟通指正。
